​Verso la fine del 1918, sorse e subito si affermò nel quartiere di borgo S. Paolo, l'opera Salesiana in favore della numerosa gioventù maschile abbandonata. Era desiderio del Rettor Maggiore dei Salesiani e della Superiora Generale delle Figlie di Maria Ausiliatrice che sorgesse anche quella delle opere per la gioventù femminile, ma la mancanza di mezzi economici ed i problemi legati al conflitto mondiale appena concluso, fecero rimandare a qualche tempo dopo l'inizio delle attività.

Il 5 agosto 1924 le suore fecero il loro ingresso nella casa di via Cumiana, ma non potendosi ancora fermare definitivamente vennero ogni domenica per l'Oratorio attese alla fermata del tram da una cinquantina di ragazze. Di domenica in domenica aumentò il numero delle presenze fino ad arrivare a 300 dopo sole sei settimane.

Il 15 settembre 1924 si legge nella Cronaca della Casa ..." desiderio finalmente soddisfatto! La permanenza definitiva delle Suore in Casa M. Mazzarello è realtà : Le suore arrivano verso le 11 col pacco dei pentolini e le stoviglie occorrenti e fanno il primo pranzo in missione.

E' una gara fra Sanpaoline per offrire quanto si può pensare utile in una Casa..."

La casa Madre Mazzarello volle essere un luogo di aggregazione e di crescita per tante ragazze, soprattutto attraverso l'oratorio festivo e serale. L'istituto è conosciuto soprattutto come "Casa Missionaria". Da qui, infatti, sono partite, tra il 1928 e il 1968, 1120 suore missionarie per ogni continente.

Oggi l'Istituto conserva ancora questo particolare timbro di dialogo interculturale. La scuola, dalla materna alle superiori, è frequentata da ragazzi e giovani di varie provenienze. Nel centro di accoglienza per giovani straniere sono arrivate giovani donne dall'America Latina e, in questi ultimi anni, dai paesi dell'Europa centro orientale. Casa Mazzarello collabora con l'associazione "Mi Perù" per la salvaguardia delle tradizioni peruviane, centro di incontro e di formazione, di socializzazione e integrazione.

Dal 1924 generazioni di studentesse e studenti hanno varcato queste porte. Oggi sono presenti: scuola dell'infanzia, primaria, secondaria di primo grado, liceo scientifico, liceo linguistico e liceo economico sociale.